Η επικράτηση του Χριστιανισμού και οι επιπτώσεις των βαρβαρικών επιδρομών, οι οποίες αρχίζουν τον 3ο αι. μ.Χ. και συνεχίζονται στους επόμενους αιώνες, επηρέασαν άμεσα και τη μορφή του δομημένου περιβάλλοντος της Νικόπολης. Τα λατρευτικά κτίσματα της νέας θρησκείας, επίκεντρο όχι μόνο της θρησκευτικής αλλά και της κοινωνικής και πολιτικής ζωής, κατέλαβαν με την έκταση και τον όγκο τους σημαντικό μέρος του αστικού χώρου.
Η επιδρομή των Ερούλων, στα μέσα του 3ου αι. μ.Χ., κατέδειξε τις αδυναμίες της οχύρωσης της εποχής του Αυγούστου. Η επαναξιολόγηση της λειτουργικότητας της οχύρωσης μετά την κατάληψη της πόλης από τους Βανδάλους το 474 μ.Χ., οδήγησε στη μείωση της περιμέτρου του τείχους και την αναδιοργάνωση του αστικού χώρου. Η παλαιοχριστιανική πόλη περιορίστηκε στον βορειοανατολικό τομέα του αρχικού (ρωμαϊκού) πολεοδομικού σχεδίου, καταλαμβάνοντας έκταση 274 περίπου στρεμμάτων (27,4 εκτάρια), δηλαδή το ένα πέμπτο της έκτασης που περιέκλειαν τα ρωμαϊκά τείχη.
Η επιλογή του χώρου στον οποίο περιορίστηκε η παλαιοχριστιανική πόλη, φαίνεται πως καθορίστηκε από συγκεκριμένους λόγους. Υπερίσχυσαν μάλλον τα γεωγραφικά πλεονεκτήματα της θέσης, παρά η διαφύλαξη των δημόσιων κτιρίων της ρωμαϊκής εποχής, τα οποία με την επικράτηση του χριστιανισμού έπαψαν να χρησιμοποιούνται. Η περιοχή, για παράδειγμα, όπου τοποθετείται το κέντρο της ρωμαϊκής πόλης, το Forum, με σημαντικά οικοδομήματα, όπως το Ωδείο, έμεινε εκτός της νέας οχύρωσης. Το τμήμα που επιλέχτηκε για τη δημιουργία της νέας πόλης βρίσκεται κοντά στον ιχθυοτρόφο Αμβρακικό κόλπο, πηγή πρωτογενούς πλούτου για τη Νικόπολη και οδός επικοινωνίας προς τα ενδότερα της Ηπείρου. Επί πλέον, από τη θέση αυτή ήταν σχετικά εύκολη η οδική προσέγγιση στο μεγάλο λιμάνι της πόλης, στον όρμο Βαθύ, μέσω της Νοτιοανατολικής Πύλης της ρωμαϊκής οχύρωσης. Ο οικισμός του λιμανιού φαίνεται να ευημερεί στους παλαιοχριστιανικούς χρόνους, όπως υποδηλώνουν τα κατάλοιπα μεγαλοπρεπούς βασιλικής στη θέση Άγιος Μηνάς, στην ανατολική πλευρά του όρμου.
Καθοριστικό πλεονέκτημα για την επιλογή της θέσης αποτελούσε ασφαλώς και η πηγή νερού που ανάβλυζε στην πλαγιά κάτω από την Οικία του εκδίκου Γεωργίου. Ένας πρόσθετος λόγος είναι το γεγονός ότι το ανάγλυφο του εδάφους στο τμήμα αυτό, το οποίο παρουσιάζει μια ομαλή κατωφέρεια από Ν προς Β, διευκόλυνε τη φυσική ροή των λυμάτων στους υπονόμους. Τα λύματα θα πρέπει να κατέληγαν στη λιμνοθάλασσα Μάζωμα, η ακτογραμμή της οποίας βρισκόταν πολλά μέτρα δυτικότερα. Τέλος, στην επιλογή της θέσης δεν αποκλείεται να έπαιξε ρόλο και το γεγονός ότι ο αριθμός των κτισμάτων της αρχαίας θρησκείας σε αυτή την περιοχή της πόλης ήταν ασήμαντος σε σχέση με άλλες περιοχές.
Το τέμενος στο ιερό άλσος του προαστείου, όπως και στο αρχικό πολεοδομικό σχέδιο της πόλης, παρέμεινε εκτός της οχύρωσης. Με την κατάργηση των αθλητικών αγώνων σε ολόκληρη την αυτοκρατορία, τα μνημεία του προαστείου εγκαταλείφθηκαν. Τα νέα τείχη, τα κτίσματα της χριστιανικής λατρείας και το λεγόμενο «Νυμφαίο» αποτελούν σήμερα τα κυριότερα ορατά κατάλοιπα της παλαιοχριστιανικής πόλης.
Τα στοιχεία που διαθέτουμε για τον πολεοδομικό ιστό και τις ιδιωτικές κατοικίες της παλαιοχριστιανικής Νικόπολης είναι περιορισμένα. Σε γενικές γραμμές φαίνεται ότι διατηρήθηκε το ρωμαϊκό, ορθογώνιο σύστημα πολεοδόμησης, με κάποια πιθανώς πύκνωση. Η κάτοψη δύο εκ των τεσσάρων εντοπισμένων βασιλικών εντός του τείχους, της Βασιλικής Α (Δομετίου) και της Βασιλικής Β (Αλκίσωνος), είναι προσαρμοσμένη στο αρχικό ρωμαϊκό σχέδιο, καθώς οι κύριες είσοδοί τους, στη δυτική πλευρά, βρίσκονται πάνω σε δρόμους της ρωμαϊκής χάραξης με κατεύθυνση Β-Ν (cardines). Δύο από τις τρεις εντοπισμένες πύλες συμπίπτουν επίσης με τον άξονα δρόμων της αρχικής χάραξης. Η λεγόμενη «Ωραία πύλη», στη νότια πλευρά του τείχους, βρίσκεται στο άξονα του cardo, που διέρχεται δυτικά της Βασιλικής Α. Ο άξονας όμως της Δυτικής, κύριας πύλης του παλαιοχριστιανικού τείχους, δεν βρίσκεται στον άξονα δρόμου της ρωμαϊκής χάραξης. Δεν αποκλείεται σε αυτό το σημείο, για λόγους προσαρμογής στο ανάγλυφο, η ρωμαϊκή χάραξη να παρεξέκλινε του αυστηρά γεωμετρικού σχεδίου.
