Η οικία (domus) γνωστή ως Οικία του Μάνιου Αντωνίνου, βρίσκεται περίπου 300μ. ΒΑ του Ωδείου, σε απόσταση 60μ. από το δυτικό σκέλος της πρωτοβυζαντινής οχύρωσης. Η οικία έχει ανασκαφεί σε έκταση περίπου 3.400τ.μ. Το πλάτος της κάλυπτε μια οικοδομική νησίδα (περίπου 57μ.), ενώ το μήκος της παραμένει αδιευκρίνιστο. Το όνομά της οφείλεται σε έναν από τους ιδιοκτήτες της, ο οποίος την ανακαίνισε στο τέλος του 3ου/αρχές του 4ου αι. μ.Χ.
Ανήκει στον λεγόμενο «ανεπτυγμένο τύπο» αστικών ρωμαϊκών κατοικιών, με αίθριο και περιστύλιο, όπως τις γνωρίζουμε από τις πόλεις της Ιταλίας, αλλά και από τον ελλαδικό χώρο. Δύο από τους cardines της πόλης αποτελούν το ανατολικό και δυτικό όριο της. Η οικία διέθετε τρεις τουλάχιστον εισόδους εκ των οποίων η μία οδηγεί σε μία περίστυλη αυλή (peristylium) με κήπο στον υπαίθριο χώρο της, και πλακόστρωτες στοές, τουλάχιστον στα βόρεια και δυτικά. Κατά μήκος της βόρειας πλευράς της αυλής, βρίσκονται τέσσερα δωμάτια, τρία εκ των οποίων ήταν πιθανώς υπνοδωμάτια (cubicula) και διέθεταν ψηφιδωτά δάπεδα με γεωμετρικά και φυτικά κοσμήματα. Το δάπεδο του τέταρτου δωματίου, που ήταν τραπεζαρία-αίθουσα δεξιώσεων (triclinium), κοσμούσε περίτεχνη ψηφιδωτή σύνθεση με συμπλεκόμενα δωδεκάγωνα σχέδια και έκκεντρο έμβλημα, στο οποίο απεικονίζεται σκηνή από τη ζωή του θεού Διονύσου. Τη σύνθεση πλαισιώνει πλοχμός και πλατιά ταινία με παράσταση σκηνής σατυρικού δράματος στη βόρεια πλευρά, και διάφορα πτηνά στις υπόλοιπες τρεις πλευρές. Στα νότια της περίστυλης αυλής, ένας ανοιχτός χώρος αποτελούσε πιθανότατα κήπο (viridarium), ενώ τα κατάλοιπα τοίχων που τον περιβάλλουν υποδηλώνουν την ύπαρξη δεύτερου περιστυλίου.
Στα βόρεια των δύο παραπάνω περιστυλίων, εκτείνονται οι εγκαταστάσεις του βαλανείου-λουτρού της οικίας, με θερμαινόμενους ή μη χώρους, λουτήρες για ζεστά (caldarium), χλιαρά (tepidarium) και κρύα μπάνια (frigidarium), καθώς και αποδυτήριο (apodyterium). Στο δυτικό και ανατολικό άκρο του συγκροτήματος, σε χαμηλότερο επίπεδο, βρίσκονται ο θάλαμος καύσης (praefurnium) και ο χώρος λεβητοστασίου, απαραίτητοι για τη λειτουργία των θερμών λουτρών, τα οποία διέθεταν επί πλέον υποδαπέδια και εντοίχια θέρμανση, όπως και τα μεγάλα δημόσια λουτρά.
Δυτικά των λουτρών εντοπίζεται ένα αίθριο (atrium), σκεπαστός χώρος, με μεγάλο ορθογώνιο άνοιγμα στην οροφή (combluvium). Στο έδαφος, κάτω από το άνοιγμα, υπήρχε ρηχή δεξαμενή (impluvium), στην οποία συγκεντρώνονταν τα νερά που έπεφταν από τη στέγη. Βόρεια και δυτικά του αιθρίου, που λειτουργούσε και ως φωταγωγός-αεραγωγός της οικίας, εκτείνεται σειρά δωματίων και βοηθητικών χώρων ποικίλων χρήσεων.
Η πτέρυγα, που αναπτύσσεται νότια του αίθριου και δυτικά του κήπου, αποτελούσε την «καρδιά» της οικίας. Ήταν προσβάσιμη όχι μόνο εσωτερικά, αλλά και εξωτερικά, από την κύρια είσοδο στη νότια πλευρά, η οποία δεν έχει εντοπισθεί.
Μια επιμήκης αίθουσα (alae) στην οποία σώζονται σπαράγματα ψηφιδωτού δαπέδου με γεωμετρικά σχέδια, οδηγεί βόρεια σε υπαίθρια αυλή και ανατολικά σε προθάλαμο και σε μία ευρύχωρη τραπεζαρία-αίθουσα δεξιώσεων. Η ψηφιδωτή σύνθεση στο δάπεδο του προθαλάμου περιλαμβάνει την κτητορική επιγραφή του Μάνιου Αντωνίνου μέσα σε κύκλο: Μάν(ιος ή -ίλιος) Ἀριστοκλίας. Εὐτυχίτω ἡ τύχη τῆς οἰκίας, εὐτυχίτω καὶ ὁ ἀνανεωτής τῆς οἴκο(υ) / Μάν(ιος) Ἀντωνίνος, μετά της Θεοσήγου. Σύμφωνα με την επιγραφή ο Μάνιος Αντωνίνος και η σύζυγος του Θεόσηγος υπήρξαν ανακαινιστές της οικίας. Η επιγραφή, που χρονολογείται στα τέλη 3ου-αρχές 4ου αι. μ.Χ., περιβάλλεται από σχηματοποιημένα φυτικά και γεωμετρικά σχέδια, ενώ στο κέντρο της σχηματίζεται μετάλλιο με τον «κόμβο του Σολομώντα», σύμβολο συμμαχίας, συγγένειας και ένωσης του θείου με το ανθρώπινο.
Τη βορειοδυτική γωνία της υπαίθριας αυλής καταλαμβάνει ένας υπερυψωμένος, προσιτός μέσω αναβαθμών, χώρος, με ψηφιδωτό δάπεδο. Στον χώρο αυτό πιθανώς ασκείτο η λατρεία των εφέστιων θεών, των Λαρήτων. Βορειότερα βρίσκεται το tablinum, το γραφείο του οικοδεσπότη, στο οποίο δεχόταν τους πελάτες του, έκλεινε συμφωνίες και μάθαινε τα νέα της ημέρας. Το δωμάτιο επικοινωνεί στα δυτικά με ένα τρικλίνιο.
Όπως απορρέει από τη χρονολόγηση των ψηφιδωτών της δαπέδων, η κατασκευή της οικίας τοποθετείται στις αρχές του 2ου αι. μ.Χ., εποχή ακμής για τη Νικόπολη. Αργότερα, στα μέσα του 3ου ή στις αρχές του 4ου αι. μ.Χ., η οικία γνώρισε μία δεύτερη οικοδομική φάση, κατά την οποία, σύμφωνα και με την κτητορική επιγραφή, ανακαινίστηκε με επιδιορθώσεις, προσθήκες, εσωτερικές μετατροπές και επεκτάσεις. Το σύνολο, ωστόσο, των ευρημάτων, κατά κύριο λόγο της κεραμικής, καλύπτει ένα ευρύτερο χρονολογικό πλαίσιο πέντε περίπου αιώνων (1ος – 5ος αι. μ.Χ.).
